Мамлюкский султан Кансух Гури пытался мешать покорению Курдистана; Селим I долго поддерживал в нём надежду на мирное разрешение конфликта, пока не подготовил удар. Ещё в июле 1516 году Каир посетило османское посольство, обсуждавшее закупку египетского сахара, а 5 августа турки вторглись во владения черкесских мамлюков. 24 августа 1516 года между турками и мамлюками произошла битва на равнине Мардж Дабик неподалеку от Халеба. Исход сражения снова решила турецкая артиллерия — лучшая в мире на тот период. Черкесы презирали артиллерию, а конница мамлюков была гораздо лучше турецкой, но Селим укрыл свои пушки за связанными между собой повозками и деревянными баррикадами, и черкесы были разбиты наголову. Султан Гури погиб в битве, его преемником стал Ашраф Туман-бей, который продолжал войну. 29 августа 1516 года Селим принял титул «Служитель обоих священных городов», то есть Мекки и Медины, ещё подчинявшихся Египту. В сентябре турки без боя заняли Сирию, 9 октября вошли в Дамаск, к концу ноября турки завершили завоевание Палестины взятием Газы. Туман-бей собрал новую армию, разбитую 25 декабря 1516 года при Бейсане, в Палестине. Мамлюки убили послов Селима, что дало ему повод к мести. Вступив в Египет в январе 1517 года, Селим артиллерией разрушил укрепления Каира и заставил Туман-бея бежать из города. Однако через несколько дней Туман-бей с небольшим отрядом ворвался в город ночью; на улицах произошла ожесточенная резня, в общем хаосе было перебито около 50 тыс. жителей Каира. После этого Селим I приказал обезглавить 800 мамлюкских беев. Туман-бей ещё два месяца пытался бороться с турками: он отступил в Дельту, где мог бы сопротивляться очень долго, с презрением отвергал сдачу (Селим думал сохранить ему жизнь и использовать его храбрость), но был выдан в результате измены египетских бедуинов, для которых мамлюки были чужаками и угнетателями, и 13 апреля 1517 года повешен под аркой ворот Каира.