В 1120 году возглавил поход русских войск против волжских булгар. В походе также участвовали половцы.
Когда в 1132 году перешедший по смерти Мстислава Великого Ярополк Владимирович отдал Переяславское княжество Всеволоду Мстиславичу, Юрий выгнал последнего оттуда. Тогда Ярополк посадил в Переяславле Изяслава Мстиславича, но Юрий воспротивился и такому варианту. Затем из Турова Изяслав был изгнан Вячеславом Владимировичем, после чего уехал в Новгород, откуда с братом Всеволодом организовал поход в Ростово-Суздальское княжество (1134). В битве при Ждане горе обе стороны понесли значительные потери, но не добились решающего успеха. В 1135 году Переяславль был отдан Ярополком Юрию в обмен на центральную часть его княжества с Ростовом и Суздалем. Однако, выступление коалиции Мстиславичей и Ольговичей против Ярополка привело к тому, что Юрий вернулся в Ростов, в Переяславль был переведён Андрей Владимирович Добрый, а на Волыни сел Изяслав Мстиславич.
После смерти Ярополка и изгнания Вячеслава из Киева Всеволодом Ольговичем (1139) активность Юрия свелась к неудачной попытке поднять новгородцев в поход на юг.
В период своего первого киевского княжения (1149—1151) оставил в Суздале сына Василька, во время последнего киевского княжения (1155—1157) сохранил Ростово-Суздальскую землю за собой лично, планируя оставить её после своей смерти своим младшим сыновьям Михаилу и Всеволоду, а старших утвердить на юге. Но вскоре из Вышгорода на северо-восток вернулся его старший на тот момент сын Андрей, а после смерти Юрия перенёс столицу княжества во Владимир-на-Клязьме.
Построил ряд крепостей, в том числе Дубну, Константин (впоследствии город Кснятин, село Скнятино, затоплено Угличским водохранилищем в 1939), Переславль-Залесский, Кострому и др.
В годы его правления впервые в летописях упомянута Москва (1147), где Юрий угощал своего союзника, князя Новгород-северского Святослава Ольговича (отца Игоря Святославича, героя Слова о полку Игореве). Суздальский боярин Степан Иванович Кучко владел сёлами и деревнями по реке Москве. Юрий Долгорукий проездом остановился в этой местности, а Кучко приказал убить за какую-то грубость, завладел сёлами убитого боярина и заложил на берегу реки Москвы город, который долго назывался Кучковым, а затем Москвой. Детей Кучко Юрий взял с собой в Суздаль или Владимир, и на дочери Кучко, Улите, женил своего сына Андрея.
В начале 1150-х Юрий основал Переяславль-Залесский и Юрьев-Польский. Существует легенда о том, что он в 1152 также основал Городец.[2]
В 1154 Юрий Долгорукий основал город Дмитров, названный так в честь святого великомученика Дмитрия Солунского, небесного покровителя сына Юрия Долгорукого, Всеволода (в крещении Дмитрия), родившегося в тот год.
В 1156 Юрий, согласно летописи, укрепил Москву рвом и деревянными стенами (так как в это время князь находился в Киеве, по-видимому, непосредственное наблюдение за работами вёл его сын Андрей Боголюбский, вернувшийся из Вышгорода в 1155).
После смерти Всеволода Ольговича (1146) в нарушение удельно-лествичной системы киевский стол занял Изяслав Мстиславич, который опирался на симпатии киевской знати[3] и пользовался инертностью (впрочем, как и сам Юрий) старшего брата Юрия — Вячеслава, который был старшим в роду и должен был наследовать Киев.
Убийство киевлянами Игоря Ольговича сделало его брата Святослава новгород-северского непримиримым противником Изяслава. В стремлении расколоть союз потомков Святослава Ярославича Изяслав поддерживал претензии черниговских Давыдовичей на Новгород-Северский. Юрий в этой тяжелейшей ситуации поддержал Святослава и таким образом обрёл на юге верного союзника. Также его союзником был Владимирко Володаревич галицкий, который стремился сохранить независимость своего княжества от Киева, и половцы. Союзниками Изяслава были смоляне, новгородцы и рязанцы, обеспокоенные соседством с сильным Суздалем, а также Венгрия, Чехия и Польша, чьи правители находились в династическом родстве с Мстиславичами. Дважды Юрий захватывал Киев и дважды изгонялся Изяславом, пока тот не умер на киевском княжении (1154).
После смерти Вячеслава (декабрь 1154) Юрий сам снова отправился в поход на юг. По дороге он помирился с Ростиславом смоленским (январь 1155) и вместе со старым союзником Святославом Ольговичем занял Киев (март 1155). Новый князь Изяслав Давыдович оставил город без борьбы и вернулся в Чернигов. В Вышгороде стал править Андрей Юрьевич, в Турове — Борис Юрьевич, в Переяславле — Глеб Юрьевич, в Поросье — Василько Юрьевич. Юрий предпринял поход на Волынь, до этого времени входившую в состав великого княжения и которую Юрий в своё время обещал передать сыну Андрея Владимировича Владимиру. Однако, после неудачи Юрия Волынь закрепилась за сыновьями Изяслава Мстиславом и Ярославом и их потомками (1157).
Ростислав Мстиславич смоленский, прежде признавший старшинство Юрия, после его волынского похода в 1157 году вступил в союз с Мстиславом Изяславичем волынским и Изяславом Давыдовичем черниговским. Вопрос об исходе борьбы остался открытым, так как 15 мая 1157 Юрий Долгорукий умер — по-видимому, отравленный киевскими боярами. Он был крайне непопулярен среди киевлян; сразу же после смерти хозяина его двор был разграблен народом. Трудно сказать, были причиной личные качества Юрия или главную роль сыграла вражда южан к князю Северной Руси. Киев снова занял представитель линии черниговских Давыдовичей Изяслав, но женатый на его дочери сын Юрия Глеб удержался на переяславском престоле, тем самым Переяславль обособился от Киева (1157).